《科学》：新概念肿瘤检测器来了，精准提示患癌个体！你肯定想不到它帮了大忙

▎药明康德内容团队编辑  

作为一种肉眼看不见，但却与人类有着千丝万缕联系的生物，有些人听到细菌两个字就会感到不安，因为很多时候它们与疾病、感染联系到了一起，像鼠疫、痢疾这些严重影响人体健康疾病的罪魁祸首都是细菌。

但与此同时，人类的许多生理行为又离不开细菌，肠道中不计其数细菌构成的微生物组促进了健康的消化、代谢和免疫功能。而借助基因工程向细菌转入目标蛋白基因，科学家也可以利用细菌批量生产我们想要的蛋白。

图片来源：123RF

近些年来，基于细菌的细胞诊断和治疗工程也在飞速发展，有研究实验确认细菌可以进入我们的胃肠道，然后通过基因重排记录体内环境信息，有些细菌还具有转化能力，即从环境中采集胞外DNA进行水平基因转移（Horizontal gene transfer），这样我们从粪便中收集后就能了解体内的一些基因变化。

但要说到最合适的收集对象或者应用场景，那可能还是非肿瘤莫属，因为肿瘤很容易在急速生长时产生破碎的细胞，并将各种DNA片段散播到周围的环境中，其中有一些可能就是能提示癌症发生的癌基因。如果能用微生物获取这些DNA片段，那么我们就能知道隐藏的癌变信息。

今日《科学》的重磅论文就展示了这样一种全新概念的肿瘤探测器：可吸收突变癌基因的改造细菌。研究者将这一技术称作“靶向CRISPR，可区分水平基因转移的细胞测定”（CATCH）技术，缩写也刚好代表了“捕捉”。

那它具体是怎样捕捉癌基因的呢？首先研究者需要一个探测器载体，他们选择了研究较多的贝氏不动杆菌（Acinetobacter baylyi），它不仅便于改造并且对人体没有致病性，在测试中能够定植于小鼠的胃肠道，因此是一种获取信息的优良载体。

▲细菌探测器发挥作用的全过程（图片来源：参考资料[1]）

作为一种概念测试，新研究首先要确定的便是细菌与癌细胞基因之间的水平转移是否存在，并且能否有效检测到。因此癌细胞系也是需要经过微调，能够给予一定的指示性。作者尝试给癌细胞的KRAS基因中插入了一个卡那霉素的抗生素基因，同时细菌中给予一个可以吸收KRAS基因的同源臂，供KRAS基因插入。这样当细菌吸收了癌细胞的KRAS基因后，它就顺便也获得了卡那霉素的抗性，这样在含卡那霉素的培养基上就能清晰区分。

KRAS是一类经典的癌基因，其正常时可以调控细胞生长，但一旦突变，细胞增殖则会不受控制，出现失调。约有30%的结肠癌细胞会展现出KRAS 第12个密码子的突变，因此胃肠道出现癌细胞，改造细菌是很大概率能吸收KRAS基因的。

有了可以结合的机制，最后就剩下一个问题，作者并不想让正常的KRAS也结合进来，这样可能产生假阳性的结果。CRISPR系统很好地解决了这一问题，作为细菌用于切割外来DNA的保护机制，CRISPR也可以被人为调整切割的位置与靶点。

▲只有生长了肿瘤的小鼠体内的细菌探测器才能在后续抗生素测试中存活（图片来源：参考资料[1]）

而实验中的贝氏不动杆菌在人为改造后，其CRISPR系统会切割正常的KRAS基因，但这个切割识别位点很巧妙，突变的KRAS基因因为碱基突变导致识别位点缺失，CRISPR则不会启动切割步骤。因此，那些吸收了正常KRAS基因的DNA片段全都被降解了，剩下的就是我们想要的目标。

整个流程不仅理论上可行，在小鼠实验中也得到了印证。移植了设计过的结肠癌细胞的小鼠，在注射了新型细菌探测器后，研究者从它们粪便中提取出了许多可以在卡那霉素环境下生长的贝氏不动杆菌，“我们看到培养基上长出了绿色的菌落，这些都来自那些患有肿瘤的小鼠，”研究的作者之一Josephine A. Wright博士指出。

作者认为，未来这种改造细菌具有无限的癌症和癌前病变的检测能力，有望帮助预防胃癌、结直肠癌的发生。当然，这类细菌检测器也可以通过继续改造，产生针对不同类型检测目标的新型检测器。

参考资料：

[1] Researchers engineer bacteria that can detect tumor DNA. Retrieved August 9, 2023 from  https://www.eurekalert.org/news-releases/997558

[2] Engineered bacteria detect tumor DNA. Science (2023). DOI: 10.1126/science.adf3974

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